JACS封面 川大余达刚课题组利用CO2高效高选择性地构建手性高苄醇和高烯丙醇

导读

近期，四川大学余达刚教授课题组的发表关于利用CO₂，在铜催化的条件下合成手性高苄醇和高烯丙醇的文章，登上JACS的封面。其课题组主要研究的是用苯乙烯衍生物和1,3-二烯衍生物通过铜配位催化，CO₂插入，消除得到高度区域选择性和对映选择性的手性高苄醇和高烯丙醇，突破性的解决了利用CO₂不对称催化合成手性高级醇的问题。J. Am. Chem. Soc., 2017, 139 (47), pp 17011–17014 DOI: 10.1021/jacs.7b10149

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在有机合成中，CO₂是一个非常重要和有吸引力的引入C原子的原料，因为它无毒，性质稳定，且易得。尽管有很多科学家的努力，但是利用CO2不对称催化合成手性高级醇的问题尚未得到解决。余教授课题组成功的解决了该问题。

该课题组一开始利用1a作为模型底物，环己烷为溶剂，醋酸铜为催化剂，在一个大气压的CO₂下，选择不同的磷配体进行试验反应，通过筛选，发现(R)-DTBM-SEGPHOS为最佳配体，可以达到98:2的er。课题组还对温度和溶剂进行了筛选，通过x射线晶体学来确定2a的绝对构型。

苯乙烯衍生物的扩展：如表二。

对于联苯类苯乙烯（2b-2g）或者连接一个其他芳香环，比如呋喃（2h）,噻吩（2i）或者连接一个稠环体系，比如2j，产物的产率和对映选择性都很好，其产率可高达96%，其对映选择性可高达99:1的er。简单的苯乙烯衍生物，不管是给电子基团（2l,2n-2p）还是吸电子基团（2m,2r,2s），反应都有很好的耐受性，且产率和立体选择性也都不错。对于多取代苯乙烯衍生物（2t-2x)，实验证明也是适合本反应的，都有不错的产率和对映选择性，产率从77%到91%，对映选择性从97：3的er 到大于99.5:0.5的er。各种不同的官能团对于本反应都有良好的耐受性，比如卤素，胺基，醚键和酯基等，这就为反应的继续转换提供的极大的便利。

1，3-二烯衍生物的扩展：如表三。

相对于苯乙烯衍生物，1，3-二烯衍生物的挑战更加巨大，（1）在铜催化时，1,2和1,4加成的选择性的不同；（2）对剩下的双键的Z/E的选择性的控制；（3）单羟甲基化和过度还原，多羟甲基化也是一对竞争反应。带着这些挑战，该课题组进一步微调反应条件，成功的从3得到了我们目标产物1,4加成产物4,且反应产率很高，极佳的区域选择性，对映选择性和Z-选择性。富电子底物（3d,3e），有中等吸电子对位取代基底物（3b,3c）,间位取代基底物（3f）和邻位取代基底物（3i,3g,3h）,都有不错的产率和对映选择性，产率从63%到91%，对映选择性从90：10的er 到97:3的er。在上述示例中，都有大于20:1的1,4加成的区域选择性产物和大于20:1的Z式的非对映异构选择性的同分异构的产物得到。

在所有的底物中都有较高的产率，非常好的er值，并且许多官能团，包括卤化物、胺、醚和酯，都得到了很好的耐受性，这为进一步的转变提供了巨大的机会，并且对产物的转化和应用也进行了很多的尝试，成果也是很丰厚。为了展示其优秀的继续转化力，如Scheme 2。一开始，一系列的亲核试剂和2a反应产率很高的就得到了手性产物8-11。该课题组又扩展范围，手性化合物12，,13也高产率高选择性的得到。

反应机理的研究：

该课题组研究了一些实验来试图证明该反应的机理（如下图）。首先，在铜催化下，(EtO)₃SiH和CO₂反应可以中等产率的得到化合物5，然而，5和1o反应没有得到产物2o,证明硅基甲酸盐可能不是活跃的中间。那二氧化碳的非生产性和竞争性的氢硅化也可能解释对硅烷大量过剩的要求转换。接着，在化合物1m,预活化的铜试剂和L3和(EtO)₃SiH的化学计量反应中，得到了50%核磁产率的络合物6，络合物6在CO2下很温和的就能到7。基于这些研究的结果和之前的报道，我们提出了如下图的可能机理。首先，在硅烷条件下产生A,随后烯烃高区域选择性和对映选择性的插入到Cu-H键中，形成B，B可以和CO2反应形成铜羧酸盐C,进一步氢硅烷还原C生成铜金属醇盐D，最后，D在SiH下转金属生成E,然后脱去硅醚键生成2。

总结，该课题组的发展了CO₂参与的不对称C-C键形成反应，高效高选择性的构建了一系列的高苄醇和高烯丙醇，具有很强的原始创新性和独特性，为CO₂在有机合成中的应用提供了新的思路。

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